Etonitat a jemu príbuzný opioidný agonista benzimidazol objavili koncom 50. rokov minulého storočia tím švajčiarskych výskumníkov pracujúcich vo farmaceutickej spoločnosti CIBA (teraz Novartis).Jednou z prvých zlúčenín študovaných švajčiarskym tímom bol 1-(beta-dietylaminoetyl)-2-benzylbenzimidazol, o ktorom sa zistilo, že má 10 % analgetickej aktivity morfínu v bioasometrii hlodavcov.Toto zistenie povzbudilo tím, aby začal komplexnú systematickú štúdiu 2-benzylbenzimidazolu a stanovil vzťah medzi štruktúrou a aktivitou pre túto novú rodinu liekov proti bolesti.Na prípravu týchto zlúčenín boli vyvinuté dve všeobecné metódy syntézy.

Prvý spôsob zahŕňa kondenzáciu o-fenyléndiamínu s fenylacetonitrilom za vzniku 2-benzylbenzimidazolu.Benzimidazol sa potom alkyluje požadovaným 1-chlór-2-dialkylaminoetánom za vzniku konečného produktu.Tento konkrétny spôsob je najužitočnejší na prípravu benzimidazolu bez substituentov na benzénovom kruhu

Najvšeobecnejšia syntéza [4] vyvinutá švajčiarskym tímom najprv zahŕňa alkyláciu 2,4-dinitrochlórbenzénu s 1-amino-2-dietylaminoetánom za vzniku N-(β-dietylaminoetyl)-2,4-dinitroanilínu [aka: N' -(2,4-dinitrofenyl)-n,n-dietyletán-1,2-diamín].2-nitrosubstituenty na 2,4-dinitroanilínových zlúčeninách sa potom selektívne redukujú na zodpovedajúce primárne amíny použitím sulfidu amónneho ako redukčného činidla.Sírnik amónny môže vytvárať plynný sírovodík in situ pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho a jeho nasýtením roztokom.Medziprodukt vytvorený selektívnou redukciou 2-nitro-substituentu 2-(P-dietylaminoetylaminoetyl)-5-nitroanilínu, ktorý potom reaguje s iminoetyléter hydrochloridom 4-etoxyfenylacetonitrilu (známy ako: p-etoxybenzylkyanid).Iminoéter, hydrochlorid etylesteru 2-(4-etoxyfenyl)acetyliminoátu, sa pripraví ako plyn rozpustením 4-substituovaného benzylkyanidu v zmesi bezvodého etanolu a chloroformu a potom nasýtením roztoku bezvodým chlorovodíkom.Reakcia medzi 2-(beta-dialkylaminoalkylamínom)-5-nitroanilínom a hydrochloridom iminoetyléteru vedie k tvorbe etonitrazínu.Postup je zvlášť vhodný na prípravu 4-, 5-, 6- a 7-nitrobenzimidazolu.Výber zmenených substituovaných iminoéterov kyseliny fenyloctovej môže poskytnúť zlúčeniny s viacerými substituentmi na mieste benzénu 2

Je známych veľa analógov, jedinou ďalšou pozoruhodnou zlúčeninou odvodenou z pôvodnej štúdie z 50. rokov minulého storočia je klonitacetón, ktorý je oveľa slabší ako etonissini (asi 3-krát morfín).Nedávno, približne od konca roka 2018, sa na nelegálnom trhu po celom svete začalo objavovať množstvo dizajnérskych analógov, pričom najvýznamnejšími zlúčeninami sú metronidazol, izonidazol a etazín, ale stále sa objavujú ďalšie.